原发性肝癌(primary hepatocellular carcinomaPHC)的发病率和致死率非常高，作为世界范围常见肿瘤在男性肿瘤死亡率居第2位，而在女性中也位居第6位。我国是PHC发病大国，肝癌的发病率占发展中国家55 %，近年来呈现上升趋势。原发性肝癌的治疗手段仍以手术为主，然而绝大多数肝癌患者发病隐匿，早期诊断困难，多数患者确诊时已达局部晚期或发生远处转移，手术切除率低。不能手术和局部治疗的晚期肝癌预后差，自然生存期多数不超过6月。PHC对放化疗敏感性不高，而且原发性肝癌常伴有腹腔内淋巴结转移、腹膜转移、门静脉癌栓，单纯的肝癌介人治疗对患者远期疗效的改善也没有足够证据支持。分子靶向药物在肝癌治疗方面虽然取得一定的进展，但由于药物成本过高，报销比例低而限制了分子靶向药物的应用。因此寻找一种有效，价廉的治疗措施意义重大。

肿瘤热疗(hyperthermia)是一种纯物理性治疗，它是将热效应应用于肿瘤的一种治疗方法，根据治疗部位分为局部和全身。这种治疗方法可以直接对癌细胞有杀灭作用，而且对放化疗也有增敏效果，被称为除现有肿瘤治疗手段之外的新兴肿瘤治疗方法。中药治疗肿瘤已有2000多年的历史，中药因其廉价有效，能改善患者生活质量，延长肿瘤患者的生存时间而临床上应用广泛。充分依据伦理学，我们将两种方法联合应用在晚期肝癌患者，设计了一项非随机对照研究，来验证其在晚期肝癌治疗方面的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究项目经过兰州军区总医院伦理委员会批准，参加登记人组病例必须符合的条件:①均经病理学确诊的肝癌，TNM分期为W期;②有明确的可测量病灶;③无手术及介人治疗(如:TACE、微波消融等)适应证，4周内未接受其他抗肿瘤治疗措施，如放化疗、分子靶向治疗等。④患者无热治疗禁忌证，如腹腔感染、活动性出血等;⑤预期生存期,3个月，KPS评分)60分;⑥患者及家属对试验过程有知情权。

1.2方法

1.2.1 试验设备、药物及器械HIFU NIT9000型高强度聚焦超声治仪(爱申);中药颗粒剂(三九);保冷剂(上海德庆);还原型谷胧甘肤(云南积华);舒肝宁注射液(贵州瑞和);不同浓度葡萄糖注射液、氯化钠注射液。

1.2.2 分组方法因为充分考虑到伦理因素，因此分组主要根据患者治疗意愿为依据，分为历史对照组和治疗组，历史对照组为姑息治疗(主要以营养支持，保肝、利尿等内科治疗手段为主)，治疗组在姑息治疗的基础上使用中药联合热治疗。历史对照组病例为近5年在我科就诊患者。治疗组患者登记时间从2015年1月开始，对于对照组的病例的选取尽量治疗组基线资料匹配。并将两组可能影响预后的基线资料进行均衡性检验。

1.2.3 治疗方法热疗所采用的设备主要为HIFUNIT9000型高强度聚焦超声治疗仪，以肝区为中心加热，参数设置为T1 0.2 s,T2 0.4 s,N 8次，功率为210一240 W，患者能耐受为宜。热疗时间60分/次，每次间隔48 h,1周内共治疗3次。1个疗程为8次，总共进行2个疗程，治疗期间患者坚持口服中药，中药主要以疏肝健脾益气、化疲逐水散结为治则的中药汤剂(白术、柴胡、郁金、砂仁、白芍、甘草、桑白皮、车前子、生蔑、获菩、虎杖、茵陈、,e,仁、丹参、穿山甲、川芍、半枝莲、三棱、红花、羲术、白花蛇舌草、七叶一枝花等)，具体组方依据中医辨证论治原则，每日1剂，早晚服用，服药至少超过1月，历史对照病例仅采用补液、保肝等姑息治疗的患者。

1.2.4 疗效及安全性评价标准近期疗效评估时间为4周后病灶变化及腹水变化情况，远期疗效主要为患者总生存时间(OS)。病灶评价根据实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Sol-id Tumors , RECIST)，肿瘤病灶基线分为可测量病灶:用常规技术，病灶直径长度20 mm或螺旋CT10mm的可以精确测量的病灶。不可测量病灶:腹水。评价标准如下:完全缓解(CR):所有靶病灶消失;持续4周以上。部分缓解(PR):靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%;持续4周以上。病变稳定(SD):介于部分缓解和疾病进展之间;持续4周以上。病变进展(PD):靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20 %，或者出现一个或多个新病灶。腹水治疗效果评价标准按世界卫生组织[a〕根据腹腔B超液性暗区深度减少范围来判定。完全缓解(CR):末次治疗后，积液消退，持续4周以上不复现。部分缓解(PR):末次治疗后，积液消退)50%，持续4周以上。无效(PD):末次治疗后，积液持续4周不消退，或积液量增多蕊25%或减少不足50%。疾病进展(PD):末次治疗后，积液增多>25 %。疾病控制率(DCR) = CR + PR + SD。不良反应按美国国立肿瘤研究所抗肿瘤药物毒性表现和分级标准NCI-CTC3.0}9〕版进行观察记录。

1.3 统计学处理

所有数据均在SPSS20.0软件上进行分析，确定检验水准a=0.05。计量资料和计数资料分别采用t检验和行列表的卡方检验;生存时间采用乘积极限法(K一M)估算1年累积生存率，并采用Log一Rank检验。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

治疗组所有患者均顺利完成治疗，两组患者有完整的随访记录，并在随访期间至少在门诊完成1次以上包含影像学的病情评估。病灶评价:治疗组中CR0例，PR 1例，SD10例，PD10例，DCR为52.38 %，对照组中CR 0例，PR 0例，SD4例，PD17例，DCR为19.0S%，两组患者疾病控制率差异有统计学意义(P= 0.026 )。对腹水的疗效评价中治疗组中CR 0例，PR 3例，SD11例，PD7例，DCR为66.67%，对照组中CR 0例，PR 0例，SD 4例，PD 17例，DCR为19.0S%，两组有效率差异有统计学意义(P =0.002) 。

2.2 生存情况

两组患者采用门诊、电话或住院随访方式，生存时间以登记人组接受治疗日起至末次随访时间(失访患者登记为当月末)。中位随访时间5个月。截止末次随访时间为止，治疗组失访2例，存活10例，对照组失访2例，存活4例。两组患者中位生存时间治疗组10月、对照组5月，经log一rank检验1年累积生存率治疗组与对照组比较，差异有统计学意义，P值为0.048。

2.3 不良反应

研究过程中未出现患者因出现与治疗相关的不良反应而中断试验，治疗组出现的主要不良反应为发热，治疗组21名接受治疗的患者有18例患者出现不同程度发热，体温多在37.7℃一39.0℃之间，6h之内多数患者未经特殊处理体温恢复正常，有3例患者6h后仍持续发热，使用化学冰袋物理降温，体温在24 h之内均恢复正常。有3例同时合并高血压患者治疗后血压出现异常波动，但患者未诉不适，治疗结束后 24 h之内患者血压均恢复正常。试验过程中未见治疗相关性死亡。

3 讨论

癌症的预后与分期有着密切的关系，分期越早治疗后生存时间越久，对于肝癌患者来说，确诊时往往处于中晚期，因为肝癌早期难以被发现，原因可能有以下几方面:患者的肝脏代偿功能良好。对于普通人而言，一般情况下，只要有30%的肝脏，就足以维持人体的正常运转。肿瘤虽然已经侵犯到肝脏，甚至侵犯到血管，但只要有30%的肝脏没受影响，就不会表现出症状，患者也不会及时就诊。因为肝癌早期没有症状，患者不会主动到医院就诊，给早期诊断带来困难。甚至患者在患病后较长时间毫无感觉，待病情发展到一定程度才会逐步产生一些肝区疼痛、食欲下降、疲乏无力、日渐消瘦等症状，到晚期则会有黄疽、腹水、呕血、昏迷等表现。

对于晚期肝癌的治疗目前临床采用的治疗手段有限，且治疗效果尚不能令人满意，因此寻找一种低毒有效的治疗措施是目前临床急需要解决的问题。中医药治疗肿瘤已经有数千年的历史，中医对肝癌的治疗强调整体观念，辨证论治，从提高免疫力、扶正抗邪、预防放化疗毒副反应等方面人手，对肝癌晚期的患者能起到改善患者痛苦症状、控制肿瘤进展、延长生存时间的目的，因此在临床越来越受到重视。肝癌的中医治则主要为疏肝健脾益气、化疲养阴散结，合并腹水的患者加用温阳逐水药物。我们在实验过程中使用中药黄蔑、白术、砂仁、获菩等健脾益气，穿山甲、半枝莲、红花、白花蛇舌草、虎杖、茵陈等化疲散结解毒，柴胡、郁金、白芍疏肝解郁，桑白皮、车前子,政仁利水消肿，取得较好疗效。近年来热疗因有一定抗肿瘤效果，不良反应相对较少，安全性好，在临床越来越得到广泛的应用。但其抗肿瘤的作用机制目前未得到统一，可能有如下几点:①温热直接杀伤肿瘤细胞:恶性细胞对热的敏感性是正常细胞的2倍，如温度高于42.5℃，每增高1.0℃杀伤恶性细胞能力将增加2倍，若延长治疗时间，也可提高恶性细胞杀伤率。②对肿瘤血管生成的影响:肿瘤血管的生成离不开血管内皮生长因子(VEGF)及其产物，热治疗可以通过对上述物质的抑制作用，阻碍肿瘤血管的生成。促进肿瘤细胞凋亡:热效应可以通过抑制肿瘤细胞的蛋白合成，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，最后导致肿瘤细胞凋亡。细胞膜在高热的情况下失去了正常功能，细胞膜的通透性也会因为高热发生变化，大分子物质例如蛋白等出现外溢情况。另外高热也可以使核染色质结构发生改变，细胞染色体结构改变而促使癌细胞凋亡。提高机体免疫力:机体免疫状况多与肿瘤的发生有关，免疫力的高低影响着肿瘤的复发及转移，热疗可以使机体产生抗肿瘤免疫。前期的研究发现热治疗对恶性腹水的控制有着非常好的近期疗效，因此我们对无手术、介人治疗适应证，不能放化疗以及无条件接受分子靶向治疗的晚期肝癌患者，采用中药联合热疗的治疗措施，对改善患者症状、延长生存时间有积极的作用。

通过本研究观察，热疗联合中药的治疗方法对晚期肝癌患者，无论从抑制肿瘤增长、控制恶性腹水方面，还是从延长患者生存时间方面，均显示出一定优势。治疗组多数患者治疗后出现不同程度发热，多是由人体组织吸收热疗的微波能量，产生生物效应而发热，属于治疗后吸收热，且治疗后多数患者恢复正常，少数患者需要借助物理降温体温方可缓慢恢复正常，极少部分合并高血压患者治疗后血压升高，属于机体应激，未药物干预后24 h后正常，未见其他与治疗相关的死亡，提示热疗联合中药治疗肝癌毒副反应低且安全有效，能明显延长患者生存时间。肝癌晚期患者恶性腹水是引起患者生活质量降低的主要因素，因此本研究同时也发现此治疗方法对恶性腹水的控制效果更佳，具有操作性强，不良反应小，患者经济负担轻等特点，且能有效延长患者生存时间，是恶性肿瘤并发腹腔积液治疗的有效方法之一。因本文为回顾性研究，病例数较少，考虑伦理及患者治疗意愿，未能做到随机化，治疗涉及仪器设备更不能实施盲法，因此证据强度有限，需要进一步进行多中心的随机对照试验研究加以验证。